1. Definición de vacuna

La protección inmunitaria frente a las enfermedades de los animales se puede obtener activamente por la aplicación de vacunas o pasivamente por el uso de sueros. La aplicación de vacunas necesita de la reacción orgánica que está condicionada por las características propias de la vacuna, por el método de aplicación y por circunstancias orgánicas del animal inmunizado.

Las vacunas son antígenos preparados para ser usados en la prevención de enfermedades causadas, a las aves y al ganado, por bacterias, virus, micoplasmas, hongos, protozoos y parásitos o sus toxinas.

Se establecen diferentes tipos de vacunas para animales en función del tipo de antígeno que a su vez determina el método de elaboración.

En este artículo describiremos aquellos aspectos que influyen en las características de la vacuna (antígeno, inactivadores, adyuvantes, conservantes, excipientes, proceso de elaboración y distribución), las que influyen en su aplicación (vía y contraindicaciones) y las que afectan al organismo animal que recibe la vacuna.

2. Componentes y tipos de vacuna

• Componentes
  

  Las vacunas veterinarias están compuestas por principios activos (antígenos) y otros componentes que afectan a la velocidad de liberación (adyuvantes) o son usadas para conseguir las formas adecuadas (inactivadores, conservantes y excipientes).

  • Antígenos
    

    El componente esencial de cualquier vacuna es el (o los) antígeno(s). Consisten en unidades biológicas, normalmente proteínas o agentes infecciosos, que, puestas en contacto con los animales, producen, en estos, la formación de anticuerpos, substancias de naturaleza proteica capaces de reaccionar específicamente frente a su antígeno.

    • Vivos sin modificar: Son unidades biológicas que se administran sin intervenir sobre su estructura. En realidad, se trata de provocar la enfermedad de forma controlada. Es frecuente usar este tipo de antígeno en vacunas antiprotozoarias y en vacunas víricas aviares. En el primer caso, la eficacia depende de la cantidad y ritmo creciente de aplicación. Un ejemplo de este tipo de vacunas son las usadas en la prevención de coccidiosis aviares por En el segundo ejemplo se inscriben las vacunas con virus del herpes del pavo para vacunar gallinas frente a la enfermedad de Marek.
    • Vivos atenuados: Son unidades biológicas en las que se ha intervenido disminuyendo su patogenicidad mediante pases sucesivos en animales o cultivando los microorganismos en condiciones disgenésicas. El grado de atenuación está en relación proporcionalmente directa con el número de pases realizados. Estos métodos de atenuación se usan fundamentalmente sobre virus como el de la bronquitis infecciosa aviar (ovocultivo) y el virus de la peste porcina (lapinizada). También se consigue atenuar antígenos vivos mediante su cultivo en temperaturas ligeramente inferiores a las consideradas disgenésicas o por exposición a substancias inactivadoras en concentraciones ligeramente inferiores a las legales. Estos métodos de atenuación se aplican generalmente sobre bacterias como Bacillus anthracis (cultivo en agar con 50% suero en ambiente rico en CO₂).
    • Vivos modificados o recombinados: Son unidades biológicas modificadas genéticamente con el objetivo de evitar que expresen alguna proteína propia o para que expresen alguna proteína extraña. En el primer caso, se consiguen antígenos vivos atenuados irreversiblemente, que no presentan fracciones que interfieran con las técnicas diagnósticas, o ambas características al unísono (virus de la enfermedad de Aujeszky). Los antígenos vivos modificados, al atenuarlos, no presentan a corto plazo la posibilidad de convertirse en patógenos, pero sí que la mantienen a largo plazo, por recombinación natural. Los antígenos vivos recombinados presentan ventajas desde el punto de vista industrial, al usarse bacterias o levaduras más fáciles de cultivar que el microorganismo donante, generalmente vírico. La vacuna con virus de mixomatosis de conejo que ha recibido material genético del virus de la hemorragia viral es un ejemplo de vacuna recombinada.
    • Inactivados: Son unidades biológicas, incluidas ciertas toxinas, que han sido inactivadas por la acción de agentes físicos, químicos o ambos. Conservan parte de la estructura química capaz de provocar respuesta inmunitaria. A este tipo de antígeno corresponden las denominadas bacterinas y toxoides. Constituye el tipo de antígeno más seguro en su aplicación.
    • Subunidades: Se trata de fracciones de unidades biológicas que, por su composición química, son capaces de provocar respuesta inmunitaria. De estas subunidades se han eliminado otros componentes que, aunque den lugar a respuesta inmune, esta no es protectora; o que interfieren con la misma. Es frecuente este tipo de antígeno en vacunas de colibacilosis y rinitis atrófica porcina.
    • Sintéticos: Son unidades o subunidades obtenidas por síntesis química. La dificultad de su utilización consiste en que, aun siendo idénticas químicamente, la disposición tridimensional de los aminoácidos no es idéntica al antígeno original y, por tanto, tampoco lo es la respuesta inmunitaria.
    • Antidiotipos: Su obtención es la respuesta usando medios biológicos a las deficiencias de los antígenos sintéticos. Son unidades biológicas obtenidas como anticuerpos del anticuerpo del antígeno original, al cual substituyen. El antígeno original es inoculado y los anticuerpos que se producen son el negativo del molde (idiotipo). Al inocular este idiotipo en otro animal, se consiguen anticuerpos (antiidiotipos) idénticos en su estructura tridimensional al antígeno original. Su elaboración es costosa, pero presenta la ventaja de actuar inmunológicamente como un microorganismo vivo, sin ser un microorganismo.

  • Adyuvantes
    

    Son substancias químicas, materiales de origen microbiológico o mezclas que, administradas conjuntamente con el antígeno, contribuyen a la producción de una mayor respuesta inmunitaria.

    • Sales de aluminio y calcio: Retrasan la liberación del antígeno desde el punto de inoculación y permiten obtener respuestas inmunitarias más prolongadas. Las sales más usadas son el fosfato e hidróxido de aluminio y fosfato cálcico.
    • Inmunoestimulantes: Aumentan o reestablecen las defensas inmunitarias. Pueden ser materiales de origen biológico o químico
      • Fracciones bacterianas
      • Substancias vegetales
      • Inmunoestimulantes de origen químico
    • Emulsiones: El adjuvante Freund es una emulsión de agua-aceite con micobacterias completas o una fracción denominada muramyl dipéptido.
    • Liposomas

  • Inactivadores
    

    Son substancias que eliminan la capacidad patógena de los antígenos. Se utilizan solos o combinados con la acción de agentes físicos como el calor.

    • Formol: Actúa sobre los grupos amino y amida de las proteínas y sobre los grupos amido que no establecen puentes de hidrógeno de las bases púricas y pirimidínicas de los ácidos nucleicos. El formol es el inactivador más usado en la elaboración de anatoxinas. Su cantidad máxima en el producto final está limitada por Farmacopea, para evitar su acción sobre los tejidos animales.
    • Alquilantes: Son sustancias que dan lugar a la formación de enlaces transversales entre las cadenas de ácidos nucleicos. Dado que reaccionan con las proteínas superficiales del microorganismo, este mantiene intacto su poder antigénico. Los agentes alquilantes más usados son óxido de etileno, beta-propiolactona y etilenimina.

  • Conservantes

    Se trata de substancias que se incorporan a las vacunas oara animales inactivadas para evitar posteriores contaminaciones durante la manipulación en la granja.

    • Fenol: Es el conservante más usado en la elaboración de vacunas para animales inactivadas. Su contenido en el producto final está limitado por las monografías de cada vacuna descrita en Farmacopea.

  • Excipientes
    

    Se trata de diluyentes líquidos o sólidos que permiten conseguir la concentración de principios activos (antígenos) en el producto final, de forma que este sea fácilmente dosificable.

    • Suero fisiológico
    • Leche descremada

• Tipos de vacuna
  

  Según las características del antígeno y del método de preparación pueden distinguirse los siguientes tipos de vacunas para animales:

  • Vacunas vivas
    

    Son las elaboradas con antígenos vivos sin modificar; con antígenos vivos atenuados o antígenos vivos modificados. Este tipo de vacuna confiere inmunidad rápida, pero solo son adecuadas en medio contaminado y tienen el riesgo de un posible retorno a la virulencia y del posible efecto inmunosupresor.

  • Vacunas muertas
    

    Son las elaboradas con antígenos inactivados. Confieren inmunidad lenta y muchas requieren la incorporación de adyuvante. Están indicadas en medio sano por su inocuidad.

  • Vacunas de diseño
    

    Son las elaboradas con subunidades, antígenos sintéticos y antiidiotipos.

3. Elaboración y control de las vacunas veterinarias

La elaboración de una vacuna veterinaria (vacunas para animales) es un proceso complejo basado en numerosos pasos, variables en función del tipo de antígeno que se emplee. Los procesos de trabajo deben ajustarse a las recomendaciones internacionales sobre GMP y la calidad de las materias primas a las monografías descritas en Farmacopea Europea, Farmacopea Nacional o ficha técnica reconocida.

Las instalaciones y equipos usados en la elaboración de vacunas veterinarias deben adecuarse en su construcción y materiales a la normativa comunitaria y estatal. La directiva 81/851/CEE y el Real Decreto 109/1995 constituyen el cuerpo legal vigente regulador de los requisitos que deben cumplir dichas instalaciones.

En cuanto a las construcciones se tendrá en cuenta:

• Que la circulación de los componentes de la vacuna pueda realizarse en un sentido de marcha que evite el cruce de ingredientes, productos intermedios y acabados.
• Que la circulación de personas y su vestimenta puedan estar igualmente orientados en una dirección determinada con la finalidad de evitar cruces.
• Que la circulación y calidad del aire evite contaminaciones procedentes del exterior. El envasado se realiza en condiciones estériles y presión positiva.
• Que no formen ángulos rectos convexos de difícil acceso en los procesos de limpieza. Es aconsejable que se construya las esquinas en forma de media caña.

En cuanto a los materiales se tendrá en cuenta lo siguiente:

• Que no sean porosos para evitar la infiltración de microorganismos y materia orgánica.
• Que sean fácilmente lavables.

Las instalaciones estarán divididas en almacén de materia prima incluido el cepario, zona de elaboración de productos intermedios, zona de mezclado, envasado, almacén de cuarentena, laboratorio de análisis, zona de etiquetaje, almacén de producto acabado y zona de expedición. El equipo usado será construido en vidrio o acero inoxidable y será de fácil acceso y limpieza.

A efectos didácticos, describiremos brevemente los pasos correspondientes a una bacterina o vacuna bacteriana inactivada:

• Elaboración de ficha de fabricación: Se trata de una hoja en la que constan las cantidades y códigos de identificación de todas las materias que se usan en la elaboración del lote. Esta hoja debe acompañar durante toda la ruta del proceso a los ingredientes.
• Preparación de los materiales de partida: Se realiza en el almacén de materia prima a partir de productos ya analizados y declarados aptos por su adecuación a las características señaladas para ellos en Farmacopea Europea o ficha técnica propia. En el caso de las vacunas existe un material de partida excepcional denominado semilla de trabajo. Se trata de un cultivo preparado desde la semilla maestra del cepario o almacén de microorganismos.
• Elaboración de productos intermedios: Los productos intermedios se definen como aquellas mezclas de materiales de partida que constituyen partes en la elaboración del producto acabado. La suspensión de microorganismos constituye el principal producto intermedio en la elaboración de bacterinas. Se trata de microorganismos producidos por fermentación desde el inóculo de la semilla de trabajo a grandes fermentadores. El contenido de estos fermentadores es concentrado mediante filtración tangencial obteniéndose una suspensión altamente concentrada de microorganismos. En el caso de anatoxinas otro producto intermedio lo constituye la solución concentrada mediante filtración molecular de toxinas segregadas por el microorganismo productor. Tanto la suspensión de microorganismos como la solución de toxinas son inactivados por el uso de productos inactivadores ya descritos (formol y otros) y almacenada en refrigeración hasta su uso en la elaboración del producto final.
• Elaboración del producto acabado: Se realiza por la mezcla de varios productos intermedios (microorganismos y toxinas) con material de partida como adyuvantes, conservantes y excipientes. El producto así obtenido es envasado en ambiente estéril en frascos estériles que son taponados, sellados y almacenados en una zona de cuarentena.
• Cuarentena: Una vez conseguida la mezcla final debe analizarse antes de liberarse al mercado. Para ello se dispondrá de almacenes dotados de refrigeración (4-8ºC).
• Control de calidad de los productos acabados: Los controles del producto acabado deben realizarse de acuerdo con la monografía del producto descrita en Farmacopea Europea, Farmacopea Nacional o ficha técnica reconocida internacionalmente. Aunque existen particularidades el producto acabado debe someterse básicamente a los siguientes controles: características físico-químicas de las vacunas, potencia, inocuidad y toxicidad anormal y validez.
• Características físico-químicas de las vacunas
• Potencia: En esencia consisten en administrar a un grupo de animales dosis vacunales y posteriormente realizar un enfrentamiento con iguales microorganismos del antígeno, pero vivos y patógenos. Si la vacuna posee la potencia adecuada los animales sobrevivirán.
• Inocuidad y toxicidad anormal: Básicamente consiste en administrar a un lote de animales una dosis de vacuna superior a la recomendada. Los animales no deben presentar síntomas de enfermedad ni reacción local durante un período de observación determinado.
• Validez directa y validez una vez reconstituida: Esta determinación se realiza obligatoriamente durante el proceso de registro de la especialidad pero es recomendable su realización de forma esporádica en lotes de fabricación o cuando por razones tecnológicas se ha modificado alguna fase o materia de la fabricación. Las pruebas de validez sirven para determinar durante cuánto tiempo mantiene su potencia una determinada vacuna almacenada en unas condiciones de temperatura y luminosidad.
• Otras determinaciones como fenol, seguridad y ausencia de agentes patógenos

4. Etiquetado de las vacunas para animales

Establecida la aptitud del producto mediante análisis descritos en otro apartado se procede a etiquetar el producto y a dotarlo del material informativo (caja y prospecto) que permita su aplicación correcta. Los datos analíticos y de rendimiento se incorporan a la hoja de fabricación y ésta junto a las muestras son almacenadas como mínimo hasta 3 meses después de la fecha de caducidad del lote fabricado. El producto acabado es enviado al almacén de producto acabado en espera de su distribución.

5. Almacén de producto acabado y zona de expedición

Cabe destacar que ambas zonas deben estar dotadas de refrigeración y de un sistema informático o manual que permita saber cuándo, cómo y dónde se ha enviado cada lote de fabricación. Esta información es muy valiosa en caso de detectarse reacciones adversas del producto una vez liberado al mercado.

6. Distribución de las vacunas

El calor y la luz solar hacen que la vacuna pierda eficacia. Por este motivo es tan importante la distribución y la elaboración de una vacuna.

La distribución de vacunas veterinarias viene regulada por el Real Decreto 109/1995 que obliga a disponer de locales adecuados y los servicios de un director técnico farmacéutico.

La refrigeración entre 2y 8ºC es necesaria usualmente pero no debe congelarse excepto en alguna vez específica en que es necesaria la congelación en nitrógeno líquido o hielo seco (enfermedad de Marek).

Además de la correspondiente cadena de frío es necesaria la realización del seguimiento de entradas y salidas de los diversos lotes de productos mediante los registros documentales correspondientes.

7. Administración

Las vacunas veterinarias se administran por diversas vías en función del tipo de antígeno y del sistema de crianza de los animales de destino.

• Vía oral

Es usual esta vía de administración en vacunas vivas destinadas a aves. Esta práctica permite la vacunación masiva, en pocas horas y con poca mano de obra al realizarse suspendiendo el antígeno en el agua de bebida. Se requieren unas mínimas precauciones tales como haber restringido el agua de bebida 10-12 horas antes, utilizar agua exenta de desinfectantes y diluir leche en polvo descremada junto al antígeno para mejorar su viabilidad.

• Vía aerógena

Es frecuente en vacunas víricas y bacterianas vivas destinadas a aves y porcino. Esta vía permite la vacunación masiva, pero requiere de instalaciones y equipo adecuado para producir la nebulización. El tamaño de las gotas es importante para que se mantengan suficiente tiempo en el aire que respiran los animales.

• Vía parenteral

Es usada para la administración de todo tipo de antígenos especialmente inactivados. Esta vía requiere más personal y tiempo que las anteriores y ocasiona molestias a los animales. Por el contrario, garantiza la administración más adecuada a cada animal. Las jeringas usadas no deben ser desinfectadas con alcohol o desinfectantes que pueden inactivar los antígenos vivos. Particular atención debe tenerse en las inoculaciones sin aguja para que la vacuna se aplique en el tejido adecuado. Las vías parenterales más usadas son la subcutánea e intramuscular, aunque algunas vacunas se administran por vías específicas como intradérmica (ectima y en carbunco bacteridiano) e intravenosa (moquillo canino).

• Vía tópica

Se utiliza esta vía para administrar antígenos víricos en mucosa nasal y conjuntiva ocular. Es la vía más costosa y la más molesta para los animales, pero produce la más rápida inmunidad local en las mucosas respiratorias y oculares.

8. Factores relacionados con el organismo a inmunizar

• Antes de la administración

Planificar la manipulación de los animales para evitar molestias innecesarias. Conocer los antecedentes patológicos de la población o individuos a vacunar. Evitar la vacunación de hembras gestantes durante el primer mes de gestación o de aves en periodos de máxima puesta. La administración de vacunas está contraindicada en animales enfermos, con procesos febriles, tratados con corticosteroides o que estén recibiendo medicaciones inmunosupresoras. Debe tenerse en cuenta el peligro de vacunar con cepas de virus herpes, por su poder infeccioso latente, y en granjas con rueda de edades ya que una vacuna puede ser apatógena para una edad, pero desencadenar enfermedad para animales de edades inferiores.

• Durante la vacunación

Asegurar la correcta aplicación de la vacunación. Se deben tener en cuenta factores como la dosis, vía de administración, y homogeneidad de la administración (la misma cantidad de vacuna debe ser administrada a todos los animales).

• Después de la vacunación

Mantener a los animales en condiciones ambientales suaves.