Para simplificar vamos a centrarnos solo en el metabolismo hepático de fármacos en relación con los polimorfismos genéticos y no vamos a entrar en los mecanismos de transporte a través de membranas y la acción por unión con el receptor en el órgano diana, aunque conceptualmente el resultado es el mismo: más actividad o menos actividad, es decir, más absorción a través de una membrana de un fármaco o más salida del fármaco del interior de una célula al exterior. Más unión al receptor implica más efecto terapéutico, menos unión al receptor conlleva menos efecto terapéutico. Y todo ello producido por un fármaco que se une por una unión “llave-cerradura” a una proteína específica.

La estructura de una enzima (y en general de una proteína) viene definida por un gen, y en nuestro organismo se han tipificado unos 25.000 genes. De éstos en la actualidad se conoce que, no más de unos 30, intervienen en el metabolismo hepático de fármacos. En los genes tenemos polimorfismos y éstos pueden afectar (o no) a la actividad de las enzimas que codifican. Se están detectando muchos polimorfismos en la mayoría de genes, pero afortunadamente la mayoría de ellos no provocan ningún cambio funcional en la proteína codificada, por lo que no tiene ningún interés su estudio en la práctica clínica. En el caso de que la modifiquen, estos polimorfismos entran a formar parte del conjunto a estudiar en aplicaciones farmacogenéticas, considerando también cuál es su incidencia en la población y no se tienen en cuenta si su incidencia es inferior al 2-3% de la población. Esto varía según etnias.

Recordemos que de cada gen tenemos dos copias, que son los alelos; uno lo tenemos de herencia paterna y otro de herencia materna. Las personas que de un gen tienen los dos alelos de estructura “ancestral” se considera como “normal”, pues es la que en los ensayos clínicos manifestará la mayoría de la población. Esto se resume también con las letras wt, del inglés wild type o “tipo salvaje”; estos pacientes metabolizarán el medicamento de la forma prevista y se designan utilizando la nomenclatura internacional de fenotipo EM o Extensive Metabolizers.

Pero una parte importante de la población puede tener un alelo mutado, cuya mutación haga que cambie la estructura de la enzima y no tenga actividad; estas personas tendrán solamente un alelo activo, por tanto producirán la mitad de enzima estructuralmente funcional, la mitad de actividad y por tanto, a grandes rasgos (hay muchos trabajos que definen más este concepto de forma individualizada), necesitarán para el mismo efecto la mitad de la dosis. En este caso, hablaremos de personas de fenotipo IM o Intermediate Metabolizers.

Pero se pueden heredar dos alelos no funcionales –iguales o diferentes- y entonces no habrá prácticamente síntesis de enzima funcional (hay actividades residuales que van del 1 al 10%). En estos casos no debe prescribirse el medicamento por alto riesgo de efectos de sobredosis y debe recomendarse un medicamento de acción farmacológica similar, pero que se metabolice por otra enzima en cuyo gen el paciente no tenga ningún polimorfismo anómalo. En este caso hablamos de fenotipo PM o Poor Metabolizers.

Pero también pueden haber pacientes EM que tengan duplicaciones o más repeticiones del gen y entonces se producirá mucha más cantidad de la enzima (hay varias “cadenas de producción”) y por lo tanto los medicamentos se metabolizarán muy rápidamente. Se dice que su fenotipo es UM o Ultrarapid Metabolizer y habrá fracaso terapéutico. Lo recomendable en estos casos es cambiar de medicamento del mismo efecto terapéutico y que no se metabolice por esta enzima.

El objetivo para un éxito terapéutico es mantener los niveles en sangre dentro de un intervalo llamado “ventana terapéutica”. Concentraciones plasmáticas dentro de este intervalo producen la acción terapéutica deseada, por debajo puede haber fracaso terapéutico y por encima efectos adversos por sobredosis. El medicamento se absorbe, alcanza según la dosis un nivel máximo –en general a las 2-3 horas- y va descendiendo;  Cuando llega a una concentración subterapéutica hay que dar otra dosis, y esta es la explicación del porqué hay que tomar una dosis cada 6, cada 8, cada 12 o cada 24 horas, según la posología recomendada en el folleto; esta gráfica de concentraciones plasmáticas en función del tiempo es lo que se conoce como farmacocinética del fármaco.

Si la dosis calculada para la mayoría de la población, es decir de fenotipo EM, se administra a un paciente IM, paulatinamente se irán alcanzando niveles más altos, pues el ritmo de eliminación será menor: en estos casos es recomendable disminuir la dosis entre un 30-50% aunque, a veces, si la ventana terapéutica es amplia, pueden obtenerse resultados satisfactorios al ser una ligera “sobredosis”; esto se tiene que concretar para cada medicamento.

Pero si el fenotipo del paciente es PM, el medicamento prácticamente no se eliminará. Cada intervalo de horas definido tomaremos una nueva dosis, cuando la anterior todavía no se eliminado y tendremos un efecto aditivo y así cada 6, 8 o 12 horas, y al cabo de una semana estaremos en niveles de sobredosis y aparecerán ya los efectos adversos.

Por el contrario si el paciente es de fenotipo UM, el fármaco se eliminará muy rápidamente y en los intervalos interdosis el paciente estará muchas horas con niveles subterapéuticos.

Por lo tanto, al conocer a través del estudio de polimorfismos genéticos el fenotipo del paciente sabremos, de forma personalizada, si este paciente necesita la dosis del protocolo, si necesita la mitad o si es mejor cambiar a otro medicamento con la misma acción terapéutica, pero que no se metabolice a través de esta enzima, sino por otra para la que el paciente sea de fenotipo EM.