Combinaciones de antibióticos y quimioterápicos

Los antibióticos son sustancias químicas de origen natural, producidas por  microorganismos de diversas especies (bacterias y hongos) capaces de detener el crecimiento (efecto bacteriostático) o destruir (efecto bactericida) una población bacteriana. La producción industrial, que hizo posible a partir de los años 1940 el uso terapéutico de la penicilina (primer antibiótico descubierto en 1920), ha evolucionado de manera tal que todos los antibióticos disponibles para uso clínico sean de origen sintético (en este caso es más apropiado hablar de quimioterápicos) o semisintético.

Los antibióticos y quimioterápicos pueden clasificarse de acuerdo a muchos criterios, los más usados corresponden a su efecto bacteriano (bactericidas VS bacteriostáticos) y su estructura química:

1. Bactericidas:

• BETA-LACTÁMICOS: su estructura química se distingue por un anillo betalactámico en su estructura. Ejemplos: Penicilina y derivados, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenem, monobactámicos, inhibidores de las betalactamasas.
• AMINOGLUCÓSIDOS: su estructura química se compone de aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un alcohol cíclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol). Ejemplos: espectinomicina, gentamicina, amicacina, neomicina, kanamicina, etc.
• QUINOLONAS: su estructura química está formada por dos anillos, con un nitrógeno en la posición 1, un grupo carbonilo en la posición 4 y un grupo carboxilo en la posición 3. Ejemplos: ácido nalidíxico, pipemídico/quinolonas fluoradas: pefloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, sparfloxacina.
• POLIMIXINAS: su estructura química consiste en decapéptidos básicos cílicos. Ejemplos: polimixina B y E

2. Bacteriostáticos:

• TETRACICLINAS: su estructura química se compone de 4 anillos en el núcleo hidronaftaceno. Ejemplos: oxitetraciclina y doxiciclina.
• MACRÓLIDOS: su estructura química se compone por un anillo de lactosa macrocíclico formado por muchos miembros, al que se van a unir uno o más desoxiazúcares. Ejemplos: eritromicina, claritromicina, roxytromicina y azitromicina (azálido)
• SULFONAMIDAS: su estructura química se compone de un núcleo de benceno con grupos amino. Ejemplos: sulfametoxazol y sulfisoxazol.
• FENICOLES: su estructura química proviene de un derivado del ácido dicloroacético al que se une un anillo bencénico. Ejemplos: cloranfenicol y tianfenicol.

Antagonismo y Sinergia

Es habitual que se utilicen combinaciones de antibióticos y/o quimioterápicos para el tratamiento de ciertas infecciones. Esta estrategia puede tener dos objetivos:

1. Eludir un mecanismo de resistencia.
2. Alcanzar concentración bactericida.

Que una combinación de antibióticos y/o quimioterápicos  actué sinérgicamente o antagónicamente depende de los antibióticos y/o quimioterápicos  combinados y de la cepa bacteriana sobre la cual actúa.

Antagonismo

El antagonismo ocurre cuando el efecto combinado de dos fármacos es menor  que la suma de los efectos de cada fármaco. Este antagonismo se evidencia como una disminución de la actividad bacterida o bacteriostática en los estudios in vitro o en el efecto curativo in vivo. Algunos ejemplos de antagonismo entre antibióticos observados, tanto in vitro como en in vivo, son: penicilina y cloranfenicol, penicilina y tetraciclina, gentamicina y tetraciclina, entre otros.

Combinaciones de antibióticos y/o quimioterápicos que muestren antagonismos in vitro o en el modelo experimental deben evitarse hasta donde sea posible, haciendo la salvedad de que lo que sucede en humanos puede ser totalmente diferente. Una de las combinaciones que sí debería ser prohibitiva en clínica es el uso de penicilina-tetraciclina y, posiblemente penicilina-cloranfenicol en meningitis purulenta, pues se ha demostrado su poca eficacia al existir este efecto antagónico entre ellos, pudiendo ocasionar además otros problemas como resistencias.

Sinergia

Propiedad de ciertas combinaciones de antibióticos capaces de producir un efecto bactericida superior al ejercido por cada uno de ellos por separado. Son sinérgicas las combinaciones de antibióticos que actúan a diferentes niveles de la estructura bacteriana. Se adjunta un esquema de acción de los diferentes grupos de antibióticos y/o quimioterápicos:

No deben realizarse nunca combinaciones de antibióticos y/o quimioterápicos sin que estas hayan demostrado en el laboratorio tener un efecto sinérgico. Una vez que éste ha sido demostrado, deberá probarse la eficacia clínica de la combinación elegida.

Algunos ejemplos de combinaciones antimicrobianas que poseen sinergia son:

Betaláctamicos + Quinolonas:

• Mecanismo de acción:
  • Quinolonas: actúan inhibiendo la ADN girasa, presentan un espectro amplio, pero su acción es más eficaz frente a Gram – .
  • Betaláctamicos: actúan inhibiendo la última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana. Constituyen la familia más numerosa de antimicrobianos y la más utilizada en la práctica clínica.

Su uso combinado se recomienda en infecciones persistentes o complicadas de tratar. Una de las primeras referencias que se tiene del uso de esta combinación es trovafloxacina y un betalactámico que desmostró sinergia frente a P.aeruginosa. La rápida aparición de resistencias en el grupo de las quinolonas, que es el principal inconveniente para su uso, hace que sea recomendable su uso combinado con betaláctamicos.

Tetraciclinas + Aminoglucósidos:

Aunque la sinergia se ha demostrado que se produce más en grupos de antibióticos de acciones similares: bactericida+bactericida o bacteriostático+bacteriostático, como es el caso del grupo anteriormente descrito: dos bactericidas (Betalactamicos + Quinolonas) con acción sinérgica, también hay combinaciones mixtas como las de tetraciclinas y aminoglucósidos que han demostrado tener una buena sinergia.

• Mecanismo de acción: ambos inhiben la síntesis proteica, pero de diferentes maneras.

• Tetraciclinas: son bacteriostáticos que ejercen su acción mediante la inhibición de síntesis proteica bacteriana por su unión reversible a la unidad ribosomal 30S y de esta forma bloquean la unión del aminoacil-tRNA al sitio aceptor en el complejo ribosoma-ARN.
• Aminoglucósidos: son antibióticos bactericidas que se unen a la unidad ribosomal 30S impidiendo el comienzo de la lectura o introduciendo errores. Además, actúan directamente sobre la membrana, de ahí su acción bactericida.

Un ejemplo de esta combinación es la doxiciclina junto a la gentamicina o estreptomicina, indicada para el tratamiento de Brucella abortus en medicina veterinaria y humana. El uso combinado, además de la acción sinérgica, reduce la toxicidad que puede producirse en el tratamiento con aminoglucósidos porque permite reducir la dosis de los mismos.

Además, debido a su mala absorción oral, los aminoglucósidos deben ser administrados vía parenteral, mientras que las tetraciclinas tienen una buena absorción oral, esto supone una ventaja pues se reducen las desventajas del uso combinado de dos antibióticos por vía parenteral: posible incompatibilidad de las moléculas al ser administradas en una misma jeringa, mayor número de pinchazos (si fueran necesarios administrarlos por separado),  requerimiento de más  material, entre otros.