Esta conferencia se basó en el comentario de imágenes y diagramas de las estructuras celulares que los medicamentos tienen que atravesar, el metabolismo que sufren en el hígado, la forma como son eliminados por la orina o la bilis y el mecanismo de su acción terapéutica en órgano diana. En total, 55 diapositivas. Se dice que es mejor una imagen que mil palabras, por lo tanto es muy difícil expresar por escrito y en forma de artículo lo que fue expuesto con el apoyo de imágenes. Mi objetivo es exponer los conceptos básicos del proceso y que sirva de reflexión para valorar que la aplicación de la genómica para personalizar la medicación es la terapéutica del siglo XXI. Actualmente frente a una patología se prescribe un tratamiento basado principalmente en los protocolos que comités de expertos o asociaciones profesionales recomiendan en sus guías terapéuticas. Pero este tratamiento, que sin duda es el adecuado pues según los expertos es el que mejores resultados obtiene, hoy estamos en condiciones de personalizarlo según los genes de cada persona; es decir, pasar del protocolo aconsejado igual para todos, al tratamiento también basado en la guía terapéutica, pero personalizado en función de cambios genéticos del paciente que puedan modificar a nivel individual la acción de los fármacos prevista de forma general, lo que puede ir desde modificar la dosis a cambiar de medicamento, con el fin de evitar fallos terapéuticos o efectos adversos.

Tomamos fármacos en la salud y en la enfermedad

El tomar fármacos forma parte de los hábitos normales de nuestra vida, tanto si estamos sanos como si estamos enfermos; si estamos enfermos para curar la enfermedad y si estamos sanos para mejorar nuestra salud, prevenir enfermedades o simplemente para “encontramos mejor”. Nuestros hábitos nutricionales se resumen en comer alimentos, que hemos de procurar proporcionen un equilibrio entre los nutrientes básicos (proteínas, grasas e hidratos de carbono); beber agua, vino, café, té y una gran diversidad de bebidas comerciales alcohólicas o no, tomar complementos nutricionales del tipo de vitaminas u oligoelementos y se ha revalorizado el consumo de hierbas “medicinales” que, como son productos naturales, asumimos que son “buenas” pues nos repiten constantemente todos lo natural es bueno; sin embargo recordamos que el curare, el veneno de las flechas de los indios de Sudamérica con las que combatían a los conquistadores españoles, procede de plantas que son productos naturales de las familias Loganiaceae (Strychnos) y Menispermaceae (Chondrodendron, Curarea y Abuta, entre otras), así como la estricnina, el veneno de las novelas policíacas antiguas; Strychnos nux-vomica, una especie también del género Strychnos y finalmente también tomamos medicamentos.

Los medicamentos los tomamos porque nos los ha prescrito el médico. En algunos para dispensarlos se necesita la receta, pero para la mayoría no se exige receta del médico y los tomamos por decisión propia en base a una recomendación del farmacéutico, porque un amigo nos ha dicho que lo toma “y le va muy bien”, o porque lo hemos visto anunciado en una revista o en la “tele”. Partimos de la base de que como es un medicamento que está aprobado por Sanidad, ha de ser “bueno” y nos va a hacer un efecto beneficioso para nuestra salud. Pero todos los medicamentos, aunque no requieran receta para comprarlos, tienen efectos adversos, solo hay que leer los folletos y ver la cantidad de contraindicaciones que citan, y también las interacciones con otros fármacos. Mi pregunta es ¿lo leemos? Y si lo leemos ¿nos enteramos de lo que dice, cuando por ejemplo resalta que es incompatible con los ISRS?. Y una pregunta más comprometida: ¿realmente el médico se ha leído todo lo que dicen sobre contraindicaciones e interacciones los folletos de todos los medicamentos que prescribe? y ¿es capaz de retenerlo en su memoria y relacionarlos todos con todos? ¿Consulta el médico habitualmente bases de datos sobre interacciones de medicamentos al prescribirlos, teniendo en cuenta no sólo lo que él prescribe al paciente, sino todo lo que este está tomando prescrito por otros médicos o por automedicación? 

Nuestra recomendación, después de muchos años de experiencia, es que medicamentos cuantos menos mejor y siempre para tratar patologías concretas o mejorar aspectos concretos de nuestro metabolismo y prescritos y controlados por profesionales de la salud expertos.

¿Son siempre beneficiosos los fármacos?
Es indiscutible que los fármacos son muy beneficiosos para la salud y que gracias a ellos nuestra calidad y cantidad de vida ha mejorado de forma espectacular en los últimos 50 años. Soy un acérrimo defensor de la investigación farmacológica y de la gran labor que hacen las compañías farmacéuticas que financian la investigación para descubrir nuevos fármacos. 

Por ejemplo, los nuevos fármacos no quimioterápicos contra el cáncer están mejorando mucho la calidad de vida de los pacientes, además alargan su vida y en muchos casos curan el cáncer. Como ejemplo, un dato concreto referido al cáncer de mama, que afecta al año a unas 22.000 mujeres en España; actualmente la supervivencia es casi de un 80%, cuando hace unos 50 años casi el 80% era de muertes. En resumen nuestra calidad de vida, por lo que se refiere a la salud, está a un nivel muy alto gracias al uso de medicamentos, pero lo que tratamos de comunicar es que no haya abuso y que el uso se haga de forma más adecuada y sobre todo personalizada. Dejando claro el posicionamiento anterior, voy a exponer unos datos que demuestran que todos los interrogantes antes expuestos en la mayoría de los casos se quedan en interrogantes. En USA, según datos del CDC (Center for Disease Control and Prevention), se asume que al año hay en el país unas 100.000 muertes por reacciones adversas a los medicamentos y más del 90% de estas muertes a nivel individual corresponde a pacientes correctamente medicados según protocolos. Datos de la UE, de su Comisión de Farmacovigilancia, asumen que en la UE hay al año (datos del año 2008) 197.000 muertes por reacciones adversas a los medicamentos. Todo el proceso que supuso la atención a urgencias, ingreso hospitalario, cuidados intensivos etc. hasta la muerte supuso un coste al sistema de salud de unos 79.000 millones de euros. Todo ello sin contar cuánto vale la vida de los fallecidos para ellos mismos, para sus familiares y para la sociedad. Si extrapolamos a España la cifra se sitúa entre 15.000-20.000 muertes al año por reacciones adversas a los medicamentos. Recordamos que en España el año 2015 según datos de la DGT hubo 1.126 muertes en accidentes de tránsito y según datos del Ministerio de Trabajo en este año 608 muertes por accidente laboral. Se habla de ello con periodicidad, se analizan los datos en los medios y en publicaciones de los respectivos ministerios, se gasta mucho dinero en campañas de concienciación de la población para evitarlos en TV y otros medios. Todo esto por un total de 1.734 muertes al año, y nadie habla ni dice nada de los 15.000-20.000 que mueren por interacciones y reacciones adversas de los medicamentos.

 ¿Cuál es la causa de que en países de sistemas sanitarios avanzados ocurra esta tragedia?

En primer lugar por un motivo socioeconómico, ya que en ellos hay un alto consumo de medicamentos porque existe la percepción de que cuantos más mejor, y de que si vamos a un médico y lo que nos recomienda, por ejemplo para bajar el colesterol, es cambiar nuestros hábitos de vida (alimentación y sedentarismo) y no nos receta ningún medicamento, no nos ha tratado bien. Ir al médico es sinónimo de salir de la consulta con una receta y con una prescripción que tomando unos comprimidos al día nos mejorará o solucionará nuestro problema; si no hay receta hay frustración y si encima nos cambia nuestra dieta, nos dice que tenemos que hacer ejercicio, que hay que dejar de fumar y que bebamos un poco menos, entonces ya no solo hay frustración sino que además hay enfado… y “a este médico no vuelvo, porque no me ha recetado nada para mejorar mi salud”. En segundo lugar hay las respuestas técnicas que son de las que vamos a ocuparnos. La primera que por lógica debería tenerse en cuenta y que en el 99,9% de los casos no se tiene en cuenta es la genética del paciente, y después los efectos adversos de los medicamentos per se o por interacciones entre todos los medicamentos, complementos nutricionales, hierbas etc, que toma el paciente, y muchas de ellas, aún estando reseñadas en los folletos, se ignoran por no haberlos leído, o no retenerlos en la memoria y no haber hecho lo que procede, que es consultar bases de datos especializadas y buscar en ellas las interacciones de todo lo que está tomando el paciente. Las interacciones entre medicamentos conocidas por datos clínicos las podemos encontrar –si las buscamos- en los folletos y en bases de datos especializadas, pero en el siglo XXI, que ya se ha descodificado el genoma humano, hemos de añadir los efectos adversos debidos a cambios genéticos en el paciente. Hoy en día esto ya es posible conocerlo para la mayoría de principios activos del mercado. En USA es obligatorio reseñarlo en los folletos de los medicamentos. Afortunadamente la EMA también lo exige para los de nuevo registro y la AEMPS también lo empieza a exigir, por lo que en los folletos de los nuevos medicamentos en nuestro país ya se habla directa o indirectamente de conceptos farmacogenéticos. En resumen , para una prescripción correcta y personalizada se debe aplicar la Farmacogenética, que es la ciencia que estudia las interacciones entre los polimorfismos del paciente y los fármacos que se le van a prescribir así como las interacciones entre el conjunto de la medicación. 

La percepción es que tomamos el medicamento, y que en este hay una molécula inteligente que ya sabe dónde tendrá que ir de nuestro cuerpo para hacer el efecto beneficioso, como puede ser bajar la tensión, bajar el colesterol, mejorar el dolor de cabeza; así de sencillo. Pero ¿hemos pensado alguna vez el recorrido que hace el medicamento desde que lo ingerimos hasta que nos hace el efecto terapéutico? ¿Sabemos qué obstáculos tiene que sortear hasta llegar al punto diana? Si todos somos genéticamente diferentes, ¿es seguro que a todos nos hará el mismo efecto? ¿Nos hemos planteado alguna vez que el medicamento que nos aconseja un amigo porque a él le ha ido muy bien a mí, que soy genéticamente diferente, puede no hacerme efecto o a lo mejor un efecto adverso que dañará mi salud? Nuestra exposición va a tratar de contestar conceptualmente a estas preguntas.

¿Qué ocurre cuando ingerimos un medicamento?

Cuando ingerimos un medicamento hay unos procesos que, a grandes rasgos, se inician con su absorción por el intestino delgado, su transporte por la sangre hasta la célula diana en el órgano diana, su metabolización en el hígado y su eliminación por la orina o por la bilis.

1. Tenemos que absorberlo a través del intestino delgado, para que pase a la sangre. Pero para atravesar el epitelio del intestino puede hacerlo de diversas formas. Unos entran por difusión pasiva, otros mediante los llamados canales iónicos, y otros por medio de proteínas transportadoras de influjo (transportan el medicamento de fuera a adentro), pero en la membrana del epitelio del enterocito también hay proteínas transportadoras de eflujo (es decir lo devuelven al lumen intestinal) y en este caso se necesita energía a través de sistemas que le aporten ATP. En estos casos la cantidad de medicamento que pasará a la sangre para unirse al órgano diana será la que resulte de la actividad de las proteínas transportadoras de influjo y de eflujo.

2. Una vez en la sangre se transportará hasta el órgano diana, que es donde debe hacer efecto, pero para hacer el efecto debe unirse a unos receptores, que en general son proteínas de membrana de las células, que lo captan y a partir de la unión con ellos se desencadena, por complejas reacciones bioquímicas, su efecto terapéutico.

3. Algunos medicamentos, aproximadamente un 30%, se eliminan directamente por la orina sin ninguna transformación, pero para llegar a la orina han de atravesar la membrana del túbulo renal y puede hacerlo, como ya hemos comentado, por difusión pasiva, canales iónicos o por proteínas transportadoras en este caso de eflujo.

4. La mayoría de fármacos, aproximadamente un 70%, a través de la sangre penetran en el hígado –atravesando la membrana del hepatocito y en general facilitado por proteínas transportadoras de influjo- y en el parénquima hepático hay un conjunto de enzimas (de las familias de los citocromos o CYP) que los transformarán en compuestos más hidrófilos (Fase I de la detoxificación hepática) para que con más facilidad puedan eliminarse por la orina o se conjuguen con otras moléculas (reacciones de metilación, acetilación, glucuronidación, conjugación con el glutatión, entre otras) en la llamada Fase II, para formar compuestos no tóxicos, muy hidrosolubles y que también más fácilmente puedan eliminarse por la orina. Un grupo reducido de medicamentos muy liposolubes por mecanismos de los que hemos citado como de Fase II, se eliminan por la bilis.

Las proteínas son las que condicionan todo el proceso

Si examinamos lo que a grandes rasgos ocurre en los cuatro puntos antes comentados, vemos que todo el proceso está regido por la acción de proteínas. Proteínas de transporte, de influjo o de eflujo a través de membranas, los receptores en el órgano diana también son de naturaleza proteica y finalmente su metabolización en el hígado con la sincronización de las llamadas Fase I y Fase II que se realiza por medio de enzimas, que también son proteínas. A partir de aquí surge la llamada “pregunta del millón”: ¿Tienen todas las personas una estructura idéntica de todas estas proteínas que aseguren que estos procesos son iguales para todos? Esto solo puede ocurrir entre gemelos monocigóticos, pero todos los demás –incluso gemelos dicigóticos- somos genéticamente diferentes. La dosis y el efecto del medicamento se ha basado en ensayos clínicos en miles de personas y aceptando los datos promedio, pero los resultados en su conjunto se distribuyen según una curva de Gauss, en la que pongamos por ejemplo un 80% de la población obtendrá los efectos esperados con las dosis recomendadas, pero en los extremos de la curva tendremos (aproximadamente y variable en cada caso) un 10% sin efecto terapéutico y en el otro extremo un 10% a los que les habrá producido un efecto adverso de toxicidad. En las decisiones finales de los ensayos clínicos estos extremos “se desechan”, y se acepta como posología adecuada (que es la que se pone en el folleto) la obtenida según los datos del 80% central de la curva en los que se ha obtenido el efecto terapéutico de seado. Pero en la práctica médica, este digamos 20% de personas “desechadas” existe en esta proporción en el conjunto de toda la población real que van a una consulta, y se les prescribirá el medicamento según las dosis del folleto y por tanto a unos no les hará efecto y a otro efectos secundarios por toxicidad y estamos hablando de el 20-30% de la población, es decir de muchos millones de personas.

La clave para conocerlo está en los genes

La funcionalidad de una proteína transportadora, de una enzima o de un receptor depende de su estructura proteica tridimensional. Recordamos que en la Facultad en la asignatura de Bioquímica se nos decía (al menos yo lo explicaba así) que la unión de la enzima con el sustrato se hace por enlaces químicos entre ambas estructuras del tipo unión de “la llave con la cerradura”, y que pequeñas modificaciones en la estructura de la cerradura (la enzima) pueden provocar que la llave no logre abrir la puerta, es decir que no se realice correctamente la función asignada, y respecto a la reacción enzimática modificaciones de estructura en la proteína (cerradura) pueden provocar que el medicamento (la llave) no pueda desencadenar el efecto terapéutico esperado (abrir la puerta); este concepto lo podemos ampliar al transporte a través de una membrana mediante una proteína transportadora, o la unión del fármaco con su receptor que en general también es una proteína. Por lo tanto cambios en la estructura de las proteínas van a ser la causa, a nivel individual, de que un fármaco haga o no el efecto esperado según los ensayos clínicos obtenidos para la “mayoría” (que no toda) la población. La estructura de cada una de las proteínas está codificada por un gen y se sintetiza mediante un proceso de diferentes etapas por el que a partir de ADN molde se sintetizan moléculas de RNA complementarias (proceso de la transcripción) que contiene una secuencias de bases (codones) que por el proceso de traducción codificarán la secuencia de aminoácidos que configurarán la proteína. Unos determinados tripletes de bases codifican diferentes aminoácidos (código genético), por tanto polimorfismos genéticos que cambien una base pueden cambiar un aminoácido y este cambio puede alterar la funcionalidad de la proteína.