Entre los vertebrados sin mandíbulas (Agnathos) y los vertebrados con mandíbulas (Gnathostomata) hay una pequeña diferencia genética que consiste solo en la expresión, no en la existencia, de 3 genes HOX del primer arco faríngeo. Esto significa que los vertebrados sin mandíbulas son los ancestros de los vertebrados con mandíbula y el paso evolutivo no consiste en la adición de nuevo material genético, solo consiste en una nueva expresión de un material genético ya existente en los ancestros sin mandíbulas.
Al grupo de los Agnatos pertenecen los fósiles  de Anaspida, Cephalaspidomorpha, Galeaspida y Thelodonti  así como los actuales hiperartios (lampreas) y hiperotretos (mixinos).

Se considera que las estructuras mandibulares de los fósiles de Mettaspriggninas (Canadá) y  de  Romundia (Australia) constituyen los primeros indicios de la expresión de estos genes. Las primeras vivieron en el Cámbrico (570 a 500 m.a) y el segundo en el Devónico Superior( hace 385 a 360 m.a.). Mientras las Mettaspriggninas son  cordados con estructuras craneales muy básicas el Romundia es el primer pez encontrado hasta ahora que presenta formación de mandíbulas.

Actualmente los vertebrados con mandíbulas constituye un numeroso grupo de casi 50,000 especies.

El origen de las mandíbulas es un ejemplo del concepto de homología genética que consiste en considerar que dos genes son homólogos aunque se encuentre en diferentes especies por expresión diferenciada, siempre que procedan de un gen ancestral (el primitivo existente sin expresión genética
y el segundo existente y con expresión genética). 
Así los genes Hox que gobiernan la formacion del cartílago branquial de los peces, la mandíbula de los reptiles y el oído medio de los mamíferos se consideran genes homólogos entre sí y con los genes Hox inexpresados de los agnatos actuales (lampreas y mixinos).
El primer arco branquial de los peces se situaba debajo de la boca y cuando las hendiduras branquiales se sujetaron al cráneo mediante cartílagos formaron la mandíbula. Más adelante el segundo arco branquial se osificó para formar el hueso hyomandibular de los peces.
En una segunda etapa todo el complejo osífico, dio lugar a la mandíbula de los reptiles con funciones de transmisión de vibraciones y finalmente su función mandibular fue adaptada a la formacion del estribo (hueso del oído medio articulado con el yunque) en los mamíferos.

En resumen los genes Hox no se expresan en el primer arco faríngeo de las lampreas pero si lo hacen ya en los embriones de pez, anfibio, reptil, mamífero y aves dando lugar a nuevas especies por la aparición de nuevas estructuras anatómicas. 

La influencia del ácido retinoico, existente en las algas pardas y rojas cuyos primeros registros fósiles pueden datarse , alrededor de 542 m.a , podría ser clave para dar explicación al porqué unos genes preexistentes, inician su expresión coincidiendo  la aparición de dichas algas y su inclusión en la alimentación de los animales agnatos como mecanismo para la aparición de los animales Gnathostomata, sin aparición de nuevas estructuras genéticas, manteniendo ambos grupos los genes homólogos HOX con diferente expresión genética a partir de las primeras  etapas embrionarias de peces, anfibios y sus continuadores evolutivos reptiles y mamíferos.