Долгий путь путешествия препарата в нашем организме
Статья из журнала Академии ветеринарных наук Каталонии
Эта конференция была основана на комментариях к картинкам и диаграммам клеточных структур:путь который приходиться пройти препаратам через метаболизм в печени, как выводятся они из организма с мочой или желчью и механизмом терапевтического действия. В общей сложности, 55 слайдов. Говорят, что картинка лучше тысячи слов, так как очень трудно выразить в письменной форме в виде статьи, без поддержки изображений. Моя цель состоит в том, чтобы представить основы процесса и служить в качестве отражения их оценки. Применения геномики для персонализированного лекарства,является терапевтическим достижением XXI века. В настоящее время мы сталкиваемся с различным родом патологий,и в своих рекомендациях по лечению основываемся главным образом на протоколах экспертных комитетов или профессиональных ассоциаций.Лечение, которое, безусловно является адекватным по мнению экспертов и дает лучшие результаты, на сегодняшний день мы можем адаптировать его к генам каждого человека. Т.е. лечение по регламенту, которое равным образом применялось ко всем пациентам и было основано на рекомендациях терапевтического руководства, сегодня стало возможным его персонализация согласно генетических изменений пациента. Можно изменять по отдельности действия препаратов, изменять их дозу, менять лекарства, тем самым избегая терапевтические неудачи или побочные эффекты у пациентов.
Мы принимаем лекарства в здоровье и в болезни.
Принимать препараты, входит в привычки нашей нормальной жизни, если мы здоровы, как и если мы больны. Если мы больны, чтобы вылечить болезнь, и если мы здоровы для укрепления здоровья, профилактики заболеваний, или просто чтобы “найти лучшее”. Наши привычки в питании обобщаются в пищу,стремясь обеспечить баланс основных питательных веществ (белков, жиров и углеводов), питьевая вода, вино, кофе, чай и большое разнообразие коммерческих напитков, алкогольных или неалькогольных, принимать добавки типа витаминов или микроэлементов, и самое главное ,что переоцененно, так это потребление “лечебных” трав, которые являются натуральными продуктами, и мы предполагаем, что они являются “хорошими”, так как нам постоянно повторяют все, что естественно- то хорошо. Однако мы напоминаем, что Кураре, это яд для стрел у индейцев Южной Америки, с которыми воевали все испанцы-конкистадоры. Его получают из растений, которые являются естественными продуктами семей: логаниевые (Стрихнос) и леносемянниковые (Хондродендрон, Кураре и Абута в частности), а также стрихнин, яд детективных старых романов; Стрихнос нукс-вомика, вроде того же жанра Стрихнос и, наконец, мы также принимаем лекарства.
Принимаем препараты, потому что нам прописал врач. Для приобретения некоторых препаратов требуется рецепт от врача, но для большинства его не нужно.Мы принимаем наше собственное решение на основе рекомендаций аптекаря, потому что друг сказал нам, что берет “и результат очень хороший”, или потому что мы видели рекламу в журнале или в телевизоре. Мы предполагаем, что лекарственные средства, которое одобрены здравоохранением должны быть «хорошими», и будут иметь положительный эффект для нашего здоровья.Хотя, лекарства которые не требуют рецепта для их приобретения, имеют и побочные эффекты. Нужно читать брошюры и смотреть их инструкции, сколько противопоказаний они имеют, а также их взаимодействие с другими препаратами. Мой вопрос в том, готовы ли мы читать? И если мы читаем,то что мы понимаем, к примеру, что это несовместимо с СИОЗС? И еще один вопрос: в самом ли деле врач прочел все, что пишут о наличие противопоказаний и взаимодействии с другими препаратами, которые назначают? И способны ли врачи удержать всё в памяти. Есть ли у вас возможность проконсультироваться с другим врачом, и сопоставить назначения или вы склонны к самолечению.
Нашей рекомендацией после многих лет опыта, является то что, чем меньше лекарств тем всегда лучше для лечения конкретных патологий или для улучшения конкретных аспектов метаболизма, прописанных под контролем медицинских работников и экспертов.
Являются ли препараты всегда полезными?
Бесспорно, что лекарства очень полезны для здоровья и благодаря им наше качество и количество жизни значительно улучшилось за последние 50 лет. Я убежденный сторонник исследования препаратов и проведения больших работ фармацевтическими компаниями финансирующими исследования для обнаружения новых лекарств.
Например, новые лекарства, не являющиеся химиотерапевтическими препаратами от рака, могут значительно улучшить качество жизни пациентов и продлить им жизнь во многих случаях лечения этого страшного заболевания. В качестве примера, приведу конкретные данные, относящиеся к болезни рака молочной железы, которая ежегодно диагностируется у около 22000 женщин в Испании. В настоящее время выживают около 80% больных, когда около 50 лет назад было почти 80% смертей. В целом качество нашей жизни, когда речь идет о здоровье, находится на очень высоком уровне, благодаря употреблению лекарственных препаратов, но самое главное, что мы пытаемся донести, чтобы не было злоупотреблений и использование было более целесообразным и особенно персонифицированным. Проясняя предыдущую позицию, я буду предоставлять данные, которые показывают, что вопросы изложенные выше в большинстве случаев остаются вопросами. В США, по данным CDC (Центр по контролю и профилактике заболеваний), насчитывается около 100000 смертельных случаев в год по стране от побочных реакций, и более чем в 90% этих случаев, на индивидуальном уровне соответствует пациентам правильно медикаментозным, согласно протоколам. Данные ЕС, от Комитета по фармаконадзору, насчитывают около 197000 смертей в год (данные 2008) от побочных реакций. Весь процесс, который привел к экстренной медицинской помощи, госпитализации, интенсивной терапии и т.д., затраты все составили для системы здравоохранения около 79000 миллионов евро. И все это не считая, сколько стоят жизни погибших для них самих, для их семей и для общества. На Испанию приходится от 15000-20000 смертей в год от побочных реакций на лекарства. Напоминаем, что в Испании в 2015 году, по данным DGT было зафиксировано 1.126 смертей в дорожно-транспортных происшествиях, а по данным Министерства Труда, в этом году 608 случаев на производстве. Мы говорим об этом периодически, данные анализируются в средствах массовой информации и в публикациях соответствующих министерств, сколько денег тратится на кампании по повышению осведомленности населения чтобы избежать несчастных случаев, на телевидении и других средствах массовой информации. Но всё это в общей сложности около 1734 случаев смерти в год, и никто не говорит хотя бы что-нибудь о 15000-20000 умирающих от взаимодействия препаратов и побочных реакций.
Какова причина того, что для стран с развитыми системами здравоохранения это является трагедией? Во-первых из-за социально-экономического мотива. Потому что в них есть высокое потребление лекарств. Существует мнение, что чем больше, тем лучше, и если мы идем к врачу, и рекомендовали нам например без рецепта, для снижения уровня холестерина, и мы должны изменить наш образ жизни (питание и физическая инертность), нам какое-либо лекарство,то ощущаем что доктор не относится к нам хорошо. Поход к врачу является синонимом покинуть его кабинет с рецептом и только с рецептом. Принимая несколько таблеток в день мы будем улучшать или решим нашу проблему. Если нет рецепта,то есть разочарование. И если нас просят изменить наш рацион питания, делать больше упражнений, бросить пить и курить и т.д., то это вызывает не только разочарование ,но и даже гнев… "и к этому врачу я больше не вернусь, потому-что он ничего не прописал мне для улучшения моего здоровья". Во-вторых, есть ответы, технические приемы, которыми врачи будут общаться. Первое, что по логике следует учесть,это то что в 99,9% случаях не принимается во внимание генетика пациента, те побочные эффекты, взаимодействия между всеми препаратами, добавки в питании,лекарственные травы и т.д., принимаемые пациентами, и многие из них изложенные в брошюрах до сих пор игнорируются,их просто не читали или не удержали в памяти, и не делают того, что предписано. Лекарственные взаимодействия, известные клинические данные, если мы ищем в брошюрах и специализированных базах данных то можем найти, но в XXI веке, в котором уже расшифровали геном человека, мы должны добавить еще неблагоприятные эффекты, вызванные генетическими изменениями пациента. На сегодняшний день это уже можно узнать для большинства активных рынков. В США обязателен обзор лекарственных брошюр. К счастью, EMA также требует для новой регистрации и AEMPS также начинает требовать, так и в брошюрах новых лекарств в нашей стране уже говорят прямо или косвенно о понятии фармогенетики. В общем , для правильного и индивидуального назначения необходимо применить фармакогенетику, что это наука, изучающая взаимодействие полиморфизмов, пациента и препаратов, которые ему будут предписаны, а также взаимодействие между набором лекарств.
Восприятием является то, что мы, принимая лекарство, в котором есть умная молекула, которое уже знает, каким путем будет идти в нашем организме, для положительного эффекта, снижая напряженность, снижая уровень холестерина, избавляя нас от головной боли; это так просто. Но разве мы когда-нибудь думали, что делаем лекарство для терапевтического эффекта? Знаем ли мы, какие препятствия придется преодолеть до цели? Если мы все генетически разные, но каждый из нас будет иметь тот же эффект? Задумывались ли мы о том, что лекарство, которое нам посоветовал друг потому что на него оно подействовало положительно, так как мы генетически разные, то может нам не дать того эффекта и оказать неблагоприятное воздействие на организм, что повредит моему здоровью? Попробуем ответить на эти все вопросы.
Что происходит, когда мы глотаем лекарства?
Когда мы глотаем лекарства, есть процессы, которые, в общих чертах, начинаются с его всасыванием в тонком кишечнике, его транспортом в крови до клетки-мишени, в органы-мишени, их метаболизм в печени и его удаление с мочой или желчью.
1. Мы должны всасывать лекарство через тонкую кишку, чтобы оно попало к нам в кровь. Но пересечь эпителий кишки оно может это по-разному. Некоторые идут путем пассивной диффузии, другие так называемыми ионными каналами, а также путем воздействия транспортных белков (перенос лекарственного средства снаружи внутрь), но в мембране эпителия энтероцита существуют также транспортные откачивающие белки (т.е. возвращаясь в полость кишечника) и в этом случае необходима энергия при помощи систем, которые обеспечивают АТФ. В этих случаях количество лекарственного средства, которое будет поступать в кровь для привязки к органу-мишени, является тем результатом активности транспортных белков притока и оттока.
2. После того, как кровь транспортируется к органу-мишени, где лекарство должно вступить в силу, но чтобы получить эффект оно должно связываться с рецепторами, которые обычно являются мембранными белками клеток, они захватывают и после союза с ними срабатывает спусковой механизм вызванный сложными биохимические реакциями, его терапевтический эффект.
3. Некоторые лекарства, приблизительно около 30% устраняются непосредственно через мочу без каких-либо преобразований. Но, чтобы попасть в мочу они должны пройти через мембрану почечных канальцев и может, как уже отмечалось, путем пассивной диффузии, ионных каналов или транспортных белков, в этом случае откачивающих.
4. Большинство препаратов, примерно 70%, через кровь проникают в печень -пересечением мембраны гепатоцитов и в целом способствуют облегчению воздействия транспортных белков- паренхима печени представляет собой набор ферментов (из семейства цитохромов или CYP), которые преобразуют более гидрофильные соединения (фаза I :детоксикация печени), чтобы более легко могли быть устранены в моче или конъюгированы с другими молекулами (метилированием, ацетилированием, глюкуронизацией, конъюгацией с глутатионом, и т.д.) в так называемой фазе II, с образованием хорошо растворимых в воде нетоксичных соединений, а также быть более легко устраненными в моче. Небольшое количество очень жирорастворимых медикаментов из-за своих механизмов, которые объяснены в фазе II, устраняются в желчи.
Белки являются теми компонентами, которые определяют весь процесс.
Если мы посмотрим, что происходит примерно в четырех ранее упомянутых пунктах, мы видим, что весь процесс регулируется действием белков. Транспортные белки притока или оттока через мембранные рецепторы на органе-мишени, являются также белками, и наконец, их метаболизация в печени синхронизируется с так называемыми: фаза I и фаза II, осуществляются с помощью ферментов, которые также являются белками. Отсюда возникает «вопрос на миллион долларов»: у всех ли людей одинаковая структуру этих белков, чтобы гарантировать эти процессы для всех? Это может произойти только между однояйцевыми близнецами, но все остальные и даже двуяйцевые близнецы генетически отличаются. Доза и действие препарата было основано на клинических испытаниях тысячей людей. Принимаются усредненные данные, но в целом результаты распределяются по кривой Гаусса, где говорят, например, 80% населения получат ожидаемые эффекты в рекомендуемых дозах, но на концах кривой Гаусса будет (приблизительно в каждом случае) 10% без терапевтического эффекта, а на другом конце, 10% — отрицательное воздействие скажется на токсичность. Окончательные решения этих экстремальных клинических испытаний «игнорированы» и принимаемые в качестве адекватной дозы (то, что написано в инструкции), полученных в соответствии с данными центральных 80% от кривой Гаусса, где был получен желаемый терапевтический эффект. Но в медицинской практике, об этом говорит 20% людей «игнорированных», существует по отношению к большому количеству реальных людей, которые идут на консультацию, и им будет назначено лечение в дозах, прописанных в инструкциях, следовательно, на некоторых из них будет влиять лечение, а у других будут наблюдаться побочные эффекты и токсичность. Мы говорим о 20-30% населения, то есть многие миллионы людей.
Ключ чтобы узнать это, в генах
Функциональность с белком-носителем, ферментов или рецепторов, зависит от трехмерной структуры белка. Напомним, что, на факультете биохимии нам говорили (по крайней мере, объясняется мною), что связывание фермента с субстратом производится с помощью химических связей между двумя структурами связывания типа «ключ с замком». И что небольшие изменения в структуре замка (фермент) могут вызвать то, что ключ может не открыть дверь, т.е. не надлежащим образом выполнять назначенную функцию, так и для реакции фермента структурных изменений в белке (замке) может вызвать лекарственное средство (ключ) не может вызвать желаемый терапевтический эффект (открыть дверь); эта концепция может распространяться на транспортировку через мембрану с белком-носителем, или связывание препарата с его рецептором, который обычно является белком. Поэтому изменения в структуре белков будут причиной, для каждого индивида, в его ожидаемом эффекте, т.е. будет ли лекарственное средство эффективно или нет, исходя из полученных клинических испытаний для «большинства» (не все) населения. Структура каждого белка кодируется геном и синтезируется с помощью процесса различных этапов, которые из молекул матричной ДНК и комплементарной РНК (процесс транскрипции), содержащих последовательность оснований, синтезируются. Процесс перевода будет кодировать аминокислотную последовательность белка, сконфигурированной. А некоторые базовые триплеты, кодирующие различные аминокислоты (генетический код), генетический полиморфизм, который изменяет основание и может изменить одну аминокислоту, и это изменение может привести к изменению функции белка.
